Po dokončení se vila stala centrem pražského společenského života, architekt Adolf Loos zde dokonce v prosinci roku 1930 oslavil své 60. narozeniny.
Po roce 1948 byla vila znárodněna a využívána jako činžovní dům, rodina Müllerových mohla využívat pouze pokoje pro služebnictvo. Později byla využívána například Uměleckoprůmyslovým muzeem, Národní galerií nebo Ústavem marxismu – leninismu ÚV KSČ.
Po sametové revoluci byla vila vrácena v restituci Evě Müllerové, dceři manželů Müllerových. Ta ji prodala Hlavnímu městu Praze, které ji předalo do užívání Muzeu hl. města Prahy. V roce 1998 byla zahájena rekonstrukce vily, mobiliáře i zahrady.
Müllerova vila je Národní kulturní památkou a je přístupna veřejnosti s průvodcovským výkladem.